对肠道疾病的作用以及菌群治疗的展望 - 中国肛肠病杂志杂志社投稿

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对肠道疾病的作用以及菌群治疗的展望

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摘要：

Akkermansiamuciniphila()是一种定植于肠上皮黏液层的细菌，由Derrien首次从健康人的粪便样本中分离出来，其以降解黏液作为单一的营养来源[1]。由于这种独特的功能及其在正常人几乎所有生命阶段中均具有高度的普遍性和丰富性[2]，已受到越来越多的关注和研究与众多宿主疾病具有很强的临床相关性，如肥胖症、糖尿病等代谢蟹岫让飨缘陀诮】等巳篬3]在肠道疾病的发生、发展过程中亦扮演重要的角色。本文就在肠道疾病如肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)、肠道肿瘤等中的作用以及菌群治疗作一综述。

一、概述

是一种卵圆形的严格厌氧、革兰阴性细菌，无动力，不形成内生孢子[1]，大量定植于宿主肠黏膜层，以盲肠中数量最多。该细菌在人出生后1年内稳定定植于人体肠道，并最终达到与健康成人相同的水平，但在老年人中逐渐减少[4]。作为疣微菌门(Verrucomicrobia)在人类肠道中的惟一代表，在其他菌门中(包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门)较易被检测到[5]被分为三个物种水平的系统发育群，具有明显的代谢特征，但目前的研究集中于菌株MucT(=ATCC BAA-835T=CIP T)[6]在生物体内定植丰度的减少与IBS、IBD等肠道疾病密切关联，而疾病改善后，定植水平随之提高，提示在肠道疾病的发生、发展中发挥重要作用。

二、与常见肠道疾病的关系

1. IBS：Rigsbee等[7]发现IBS患儿体内数量明显减少数量在感染后IBS模型大鼠粪便中亦明显减少[8]。Cruz-Aguliar等[9]发现，13例IBS患者接受粪菌移植治疗后腹痛症状减轻，应用16S rRNA技术进行粪便菌群测序，发现丰度明显提高。提示可能在减轻IBS患者腹痛中扮演重要角色。然而，关于减轻疼痛作用或机制的研究相当少见。目前认为两种主要的短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)乙酸盐和丙酸盐均为降解黏液的最终产物，可能调节内脏痛觉。SCFA受体G蛋白偶联受体43(对乙酸盐和丙酸盐具有相同的亲和力)已被证实可降低健康人内脏疼痛的敏感性[10]。此外，可通过增加肠内源性大麻素和抗菌肽的产生，或通过调节内源性肠神经肽如胰高血糖素样肽1和2的产生，来改善小鼠肠黏膜屏障功能障碍[11-12]，而这些肽水平在IBS患者中下调。但并非所有IBS患者的丰度均下降，Gobert等[13]的研究发现部分便秘型IBS患者丰度显著高于正常人。因此仍需进一步的研究来阐明与IBS的关系。

2. IBD：Png等[14]发现，与健康对照组相比，IBD患者肠黏膜活检中发现数量降低。Kang等[15]应用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)建立小鼠结肠炎模型，并采用16S rDNA技术对小鼠粪便菌群进行测序，发现细胞外囊泡(extracellular vesicle, EV)减少；给予小鼠口服EV后，可改善DSS诱导的IBD表型，如体质量减轻、结肠长度和结肠壁炎症细胞浸润；EV还可减少大肠埃希菌EV诱导的结肠上皮细胞产生的促炎因子白细胞介素(IL)-6。表明EV对DSS诱导的结肠炎具有保护作用。Zhai等[16]证实，的两种菌株鼠源的分离株(139)和人源的模式菌株(ATCC)在体外呈现相似的抗炎性，均能减少TNF-α刺激HT-29细胞生成IL-8。而在DSS诱导的慢性结肠炎小鼠中，这两种菌株均具有抗炎的作用，可改善包括脾脏重量、结肠炎症指数和结肠组织学评分在内的临床指标。同时这两种菌株能降低结肠中TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子的表达，促进肠道菌群正常化。有研究[17]还发现的一种外膜蛋白Amuc-1100可激活由肠上皮细胞Toll样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)介导的细胞内信号，进而增强肠屏障的保护作用。Amuc-1100还能诱导产生IL-10，起抗炎的作用。上述研究均证实了对IBD的有益作用。目前还缺乏直接干预的人体试验来阐明这种细菌与结肠炎之间的因果关系，其抑制结肠炎的机制仍需进一步研究。

3. 肠道肿瘤：结肠具有复杂的微生物群落，对维持机体平衡、调节代谢功能、巩固肠道屏障和控制在健康人结肠中的相对丰度较高，约占结肠微生物群的1%～4%[18]可降解肠上皮细胞中作为黏液素释放的高分子质量糖蛋白，使细菌能调节选择性渗透的物理屏障系统，从而保护宿主免受肠道微生物、毒素、饮食抗原等的侵犯[19]。由于降解黏液蛋白的能力，在结肠中富集的可作为一种病理因子促发炎症条件，加重肠道炎症，从而可能增加肿瘤风险[20]。近年越来越多的研究显示与肠道肿瘤密切在结直肠腺瘤黏膜中明显增加[21]。Weir等[22]的研究发现结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患者粪便中数量为健康受试者的4倍。有研究[23]表明，减少食物摄入量会导致相对含量显著增加。而CRC患者的食物摄入量明显减少，因此需进行饮食信息的分析才能合理解释与CRC之间的联系。Dingemanse等[18]发现与炎症相关的结肠肿瘤负荷增加呈正相关，同时发现能增加肠道黏液层厚度以及杯状细胞密度，在调节小鼠肠道微生物菌群组成以及肠道肿瘤的发生、发展中起有重要作用。Howe等[24]的研究发现肠上皮细胞缺乏同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase and tensin homolog, PTEN)的小鼠并不会形成肠道肿瘤，而粪便中明显减少，表明丰度下降可能在预防这类小鼠肠道肿瘤的形成中起有重要作用。关于在肠道肿瘤形成过程中与宿主的复杂拮抗和相互作用仍需进一步研究。

文章来源：《中国肛肠病杂志》网址: http://www.zggcbzz.cn/qikandaodu/2021/0313/556.html