溶酶体非选择性阳离子通道即的研究进展 - 中国肛肠病杂志杂志社投稿

一、稿件要求： 1、稿件内容应该是与某一计算机类具体产品紧密相关的新闻评论、购买体验、性能详析等文章。要求稿件论点中立，论述详实，能够对读者的购买起到指导作用。文章体裁不限，字数不限。 2、稿件建议采用纯文本格式(*.txt)。如果是文本文件，请注明插图位置。插图应清晰可辨，可保存为*.jpg、*.gif格式。如使用word等编辑的文本，建议不要将图片直接嵌在word文件中，而将插图另存，并注明插图位置。 3、如果用电子邮件投稿，最好压缩后发送。 4、请使用中文的标点符号。例如句号为。而不是.。 5、来稿请注明作者署名(真实姓名、笔名)、详细地址、邮编、联系电话、E-mail地址等，以便联系。 6、我们保留对稿件的增删权。 7、我们对有一稿多投、剽窃或抄袭行为者，将保留追究由此引起的法律、经济责任的权利。二、投稿方式： 1、请使用电子邮件方式投递稿件。 2、编译的稿件，请注明出处并附带原文。 3、请按稿件内容投递到相关编辑信箱三、稿件著作权： 1、投稿人保证其向我方所投之作品是其本人或与他人合作创作之成果，或对所投作品拥有合法的著作权，无第三人对其作品提出可成立之权利主张。 2、投稿人保证向我方所投之稿件，尚未在任何媒体上发表。 3、投稿人保证其作品不含有违反宪法、法律及损害社会公共利益之内容。 4、投稿人向我方所投之作品不得同时向第三方投送，即不允许一稿多投。若投稿人有违反该款约定的行为，则我方有权不向投稿人支付报酬。但我方在收到投稿人所投作品10日内未作出采用通知的除外。 5、投稿人授予我方享有作品专有使用权的方式包括但不限于：通过网络向公众传播、复制、摘编、表演、播放、展览、发行、摄制电影、电视、录像制品、录制录音制品、制作数字化制品、改编、翻译、注释、编辑，以及出版、许可其他媒体、网站及单位转载、摘编、播放、录制、翻译、注释、编辑、改编、摄制。 6、投稿人委托我方声明，未经我方许可，任何网站、媒体、组织不得转载、摘编其作品。

溶酶体非选择性阳离子通道即的研究进展

作者:

关键词:

摘要：

溶酶体是真核细胞内重要的细胞器，溶酶体膜是由脂质双分子层构成，在溶酶体膜上有几十种功能蛋白，在溶酶体膜的胞吐过程起了重要的作用。离子通道蛋白就是溶酶体膜上的重要蛋白之一，在溶酶体发挥功能上必不可少。随着膜片钳等技术快速发展，已经有多种溶酶体膜通道蛋白被鉴定出来，如钠通道家族、钾通道家族，瞬时受体电位通道家族等。瞬时受体电位通道（transient receptor potential channels，TRP）家族在溶酶体中的作用越来越受到重视，成为了溶酶体功能探索的一个热点。通过膜片钳技术证实，TRP家族由选择性和非选择性的阳离子通道组成，研究发现大部分为非选择性阳离子通道。TRP通道可分为7个亚家族：TRPC（经典），TRPV（香草素），TRPM（黑素），TRPML（粘脂蛋白），TRPP（多囊蛋白），TRPA（锚蛋白跨膜蛋白）和TRPN（NomPC样）[1]。在TRP家族中，TRPML1，-2和-3通道代表内体/溶酶体Ca2+通道蛋白的特殊亚家族[1]。它们有相似的结构和功能单位，在发挥功能中受PH值，磷脂酰肌醇等化合物调节[2-4]。通过TRPML将Ca2+从溶酶体转移到细胞质，是许多溶酶体依赖性生物学功能（如脂质运输，胞吐作用和自噬）必不可少的[2，5]。研究表明该通道家族在代谢性疾病，耳源性疾病等疾病的发生过程中起到了重要的作用[3，6]，近来该通道蛋白在肿瘤发生发展过程中也有着重要的意义[7-10]，有望成为肿瘤研究的新阵地。

本文主要对TRPML家族之一：非选择性阳离子通道蛋白1（TRPML1）的研究工作进行简要的阐述。

1 TRPML1的结构与功能

TRPML1也就是mucolipin1是由MCOLN1基因编码的表达在次级内体/溶酶体内的蛋白即黏蛋白[11]。人TRPML1即MCOLN1基因位于19号染色体上，与小鼠不同，它没有剪接变体。该通道由6个跨膜蛋白质组成，每个亚基有6个超螺旋结构，在S5和S6之间有孔环状结构域。研究发现人TRPML1全长一共580个残基。TRPML1的结构类似于多囊肾结构蛋白PKD2，但TRPML1的S2螺旋长于PKD2的螺旋，且S1螺旋在N末端具有延伸（pre-S1）[12]。S1螺旋的残基与腔结构域形成氢键或桥样结构，与该通道的功能密切相关。

TRPML1作为通道蛋白可渗透多种阳离子，主要包括Ca2+，在溶酶体钙离子信号的转导和稳态中起了重要的作用。研究将人TRPML1的RNA注射到非洲爪蟾卵母细胞中，发现TRPML1的电流与Ca2+有关，TRPML1的开放概率随着Ca2+增加而增加。同期TRPML1对Ca2+的通透性在体外实验中也被证实。国内沈等人也证实了TRPML1对Ca2+的通透性[13]。研究发现TRPML1不仅对钙离子通透，对其他阳离子也是可渗透的。

2 TRPML1功能的调节

TRPML1在发挥功能的过程中受多种因素的调节。与其他离子通道一样，其开放与关闭受pH调节，研究表明pH7.0下TRPML1为闭合状态；pH为6.0时，TRPML1为开放状态[14]。TRPML1通道的电导活性在酸性环境下时活性升高。也有不尽相同研究，Raychowdhury[15]等发现TRPML1活性在酸性pH环境下受到抑制。作者将野生型的F408Δ或V446L突变体的内体作为研究对象，他们发现pH降至5.0会降低野生型通道中的平均电流，相反，在没有任何内源配体或活化突变体的情况下，降低pH反而降低了TRPML1的开放概率。然而，大多数这项研究都是在非生理条件下进行的。因此，pH值对TRPML1功能的影响尚未得到统一的论证。

研究表明磷脂酰肌醇-3，5-二磷酸即PI（3，5）P2、Mucolipin合成激动剂1即ML-SA1和活化氧（ROS）是TRPML1的主要内源性激活剂。PI（3，5）P2在细胞内以低水平存在，主要位于哺乳动物和昆虫细胞的溶酶体中。董等人[16]将水溶性的 PI（3，5）P2加入到表达TRPML1的哺乳动物细胞中，与对照组比，晚期内体/溶酶体中TRPML1电流增加约18倍，表明PI（3，5）P2确实可以激活TRPML1。ML-SA1由沈等人在对TRPML1激活剂的低通量筛选中被发现[13]，他们发现ML-SA1可与TRPML1通道孔区结构结合，刺激该通道活性。PI（3，5）P2是一种天然脂质，其刺激活性的程度小于ML-SA1，而PI（3，5）P2和ML-SA1合作能进一步增加钙的电流[17]。动物实验表明即使在没有PI（3，5）P2的情况下，小鼠TRPML1也可被MLSA1激活。ROS可以调节自噬体和溶酶体生物发生，高浓度的 ROS导致细胞死亡或凋亡，而低浓度的ROS能促进细胞的分化与增殖， ROS以TRPML1和溶酶体 Ca2+依赖性途径诱导转录。TRPML1可能被活性氧（ROS）激活，从而充当溶酶体传感器氧化应激[18]。

与其他通道蛋白一样，该通道也受多因素的负调节。TRPMLl可以被鞘磷脂，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸PI（4，5）P2 ，腺苷及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制。

文章来源：《中国肛肠病杂志》网址: http://www.zggcbzz.cn/qikandaodu/2021/0707/657.html